Приемное отделение [ круглосуточно ] :
+7 (812) 670-45-30, +7 (812) 323-29-49
Санкт-Петербург, Васильевский остров 2-линия дом 47  |  Карта  |

Опыт использования леветирацетама при дезинтегративных психических расстройствах у детей с эпилептиформными изменениями в ЭЭГ сна

Введение

Начиная с 1980-х гг. появляются свидетельства того, что общие расстройства развития (ОРР) и расстройства аутистического спектра (РАС) у детей, в некоторых случаях, характеризуются признаками регресса психомоторного развития. У значительной части детей (20-40%), которым в итоге ставились подобные диагнозы, после появления речевых навыков, навыков невербальной коммуникации и игровой деятельности, наблюдалась их полная или частичная утрата, как правило, в возрасте от 1 года до 3 лет.

Отмечалось также, что у детей с регрессом, прогноз развития заболевания оказывался менее оптимистичным, в сравнении с детьми без признаков регресса - особенно в связи с глубиной аутистических проявлений, отсутствием динамики интеллектуального развития и выраженностью стереотипий. Оставалось не выясненным, является ли дезинтегративное расстройство или потеря вербальных и моторных навыков, наступающие через месяцы или годы нормального процесса развития, этиопатогенетически отличными от типичных расстройств аутистического спектра (РАС).

Также было установлено, что у 11-39% детей с аутизмом диагностировалась эпилепсия, и у значительного числа детей с аутизмом, но без эпилепсии наблюдались эпилептиформные разряды, чаще центрально-височные и преимущественно во время сна. Подтвердились обоснования для разделения РАС на подкатегории в зависимости от типа и локализации нарушений ЭЭГ. Два основных варианта нарушений в ЭЭГ были выделены Tuchman в 1997 г.:

  1. Продолжительная пик-волновая активность во время сна - электрический эпилептический статус сна (ESES)
  2. Центрально-височные (роландические) спайки.

Установление этих двух типов позволило произвести первоначальную дифференциацию между различными типами регресса. Регресс, связанный с ESES, был назван аутистическим регрессом, тогда как регресс при центрально-височной (роландической) локализации нарушений - аутистическим эпилептиформным регрессом.

В начале 1990 гг. центрально-височные (роландические) нарушения тесно связывались с синдромом Ландау-Клефнера (СЛК), и в публикации Tuchman's 1997 г. также признавалось, что центрально-височные (роландические) нарушения ответственны за отдельный класс РАС. Исследование, проведённое в 1998 г. Nass выявило, что нарушения ЭЭГ у детей с аутизмом и аутистическим регрессом характеризуются вариативностью локализации. В ЭЭГ семерых детей младшего возраста с аутизмом или аутистическим регрессом и припадками были обнаружены пики или пик-волновые разряды в затылочной области.

На основании свидетельств из различных источников, можно заключить, что лежащие в основе СЛК, ESES и РАС (особенно регрессивного типа) физиологические и патологические механизмы могут быть сходными и, таким образом, конкретный клинический случай определяется сочетанием того, на какой стадии развития мозга возникли эпилептиформные нарушения и, какая область была затронута эпилептиформной активностью.

С другой стороны, открытием явилось то, что аутистический регресс как таковой не коррелирует с эпилептиформными изменениями в ЭЭГ. Следовательно, можно сделать вывод, на основании этих данных, что аутистический регресс более тесно связан с эпилепсией, чем с эпилептиформными нарушениями в ЭЭГ. Однако, тот факт, что эпилептиформные ЭЭГ аномалии, тем не менее, коррелируют с аномальным развитием в раннем возрасте, свидетельствует о том, что эти нарушения ЭЭГ могли вызвать аберрации развития каким-либо иным способом, помимо индуцирования регресса.

Следующим этапом исследований стало изучение связей, вероятно уже выявленных путём анализа продолжительности лечения и целевого терапевтического воздействия, наряду с данными ЭЭГ.

Мы обнаружили несколько исследований, где изучается эффект от применения леветирацетама при РАС. Также нас интересовали работы, связанные с изучением влияния терапии леветирацетамом на эпилептиформную активность, по типу варианта доброкачественных эпилептиформных паттернов детства (в т. ч. роландических спайков), проявляющуюся во сне.

В 2002 году в исследовании, проведенном Rugino и Samsock, изучалась эффективность леветирацетама у детей с аутизмом. Было обнаружено, что леветирацетам может уменьшить гиперактивность, импульсивность, неустойчивость настроения, и агрессию. Однако ноотропный эффект не наблюдался.

В 2006 году Wasserman S, et al. провели двойное слепое плацебо контролируемое исследование у группы детей 5-17 лет с диагнозом аутизм. В отличие от предшествующего исследования не отмечено влияния леветирацетама на поведенческие нарушения. В пилотном исследовании Kossoff et al., а также в исследовнии von Stülpnagel C., et al. изучалось влияние леветирацетама на речевую функцию и поведенческие нарушения у детей с доброкачественной роландической эпилепсией (ДРЭ), атипичной доброкачественной идиопатической парциальной эпилепсия детства (ABIPEC), синдромом Ландау-Клеффнера (LKS), синдромом продолженной пик-волновой активности во время сна (CSWS) и у детей с доброкачественными идиопатическими фокальными эпилептиформными нарушениями детства (BIFEDC). Полученные данные позволяют предполагать, что леветирацетам может оказывать позитивное влияние на речевые, когнитивные и поведенческие нарушения у детей перечисленными эпилептическими синдромами.

В 2010 году на 9-м Европейском конгрессе по Эпилептологии Eriksson et al. из норвежского национального противоэпилептического центра, представили исследование, посвященное эффективности леветирацетама у детей с эпилептиформной активностью проявляющейся во время сна. В этом исследовании они, используя двойной слепой перекрестный метод, показали снижение частоты проявления спайков (SI - spike index) у пациентов принимавших леветирацетам в дозе 20 мг/кг/сут.

Задачи исследования

  • Исследование особенностей психических нарушений в зависимости от вида, локализации и латерализации пароксизмальной активности в ЭЭГ сна у детей с дезинтегративным расстройством
  • Сравнение терапевтической (противоэпилептической, ноотропной) эффективности леветирацетама у детей с дезинтегративным расстройством в группах с эпилептиформными и иными патологическими пароксизмальными изменениями в ЭЭГ сна

Методы исследования и критерии включения

В ходе исследования применялся метод клинического наблюдения со шкальной оценкой интегральных показателей психомоторного развития. Для оценки нарушений биоэлектрической активности головного мозга использовался электроэнцефалографический метод (ЭЭГ мониторинг сна). Исследование проводилось с использованием носимого блока регистратора "Энцефалан-ЭЭГР-19/26" - "Медиком-Таганрог" в режиме записи на карту памяти - CF. Регистрировалась ЭЭГ (электроэнцефалограмма) по 19 каналам монополярно с раздельными заушными электродами.

Критериями включения в исследование было:

1. Наличие признаков нарушения психического развития в форме дезинтегративного расстройства детского возраста - по МКБ-10 классифицируемое как другое дезинтегративное расстройство детского возраста (F84.3) - см. Рис 1.

2. Наличие патологических изменений в ЭЭГ сна в форме:

а) Пик-волновых паттернов, классифицируемых как доброкачественные эпилептиформные паттерны детства (ДЭПД);

б) Неспецифических пароксизмальных изменений (НПИ) в ЭЭГ отличных от ДЭПД.

Рис 1.

Критерии включения в исследование по МКБ-10:

  1. Регресс после периода нормального развития, в течение не менее 2 лет
  2. Регрессия или полная утрата речевых навыков
  3. Регрессия игрового и адаптивного поведения
  4. Регрессия навыков опрятности
  5. Регрессия моторных навыков
  6. Наличие стереотипий и ограниченного повторяющегося поведения
  7. Нарушение социального взаимодействия и коммуникации
  8. Отсутствует верифицированное органическое заболевание повреждение ЦНС
  9. Периодическое спонтанное восстановление психических функций
  10. Нарушение интеллекта носит парциальный (девиантный) характер

Из исследования были исключены дети: имевшие проявления неврологической патологии, свидетельствующей о значительном (выраженном) поражении ЦНС; имевшие признаки электрического статуса сна ESES; не имевшие периода нормального развития до начала заболевания (регресса); с эпилептическими приступами в анамнезе или сопутствующим диагнозом эпилепсия.

Для исследования были отобраны 10 пациентов мужского пола в возрасте от 3 до 6 лет (средний возраст 4 года 6 месяцев), соответствующие критериям МКБ-10 для диагноза - другое дезинтегративное расстройство детского возраста (F84.3), которым проводился ЭЭГ мониторинг сна.

В соответствии с целью исследования пациенты были разделены на 2 группы: в первую группу вошли пациенты, у которых обнаруживалась интермиттирующие ЭЭГ паттерны описываемые, как вариант ДЭПД - 5 пациентов, в возрасте от 3 до 6 лет (табл. 1). Ко второй группе были отнесены пациенты с иными пароксизмальными изменениями в ЭЭГ, описываемыми как редуцированные регионарные пароксизмальные нарушения отличные от ДЭПД. В группу ИППИ вошли 5 пациентов 4-5 лет (табл. 2).

Все пациенты участвующие в исследовании ранее не получали антиэпилептических препаратов (АЭП). Минимум за 1 месяц до проведения ЭЭГ исследования и оценки текущего психического статуса пациенты прекратили прием иной, нейротропной/ноотропной терапии. В ходе исследования в обеих группах всем пациентам был назначен леветирацетам в окончательной суточной дозировке 25 мг/кг. ЭЭГ мониторинг сна производился до введения леветирацетама. Всем пациентам из первой группы ЭЭГ мониторинг сна проводился повторно через 3 месяца после начала терапии.

Формализованная оценка психического статуса производилась до и через 90 дней после начала терапии с использованием Краткой клинической оценочной шкалы психических нарушений при дезинтегративных нарушениях у детей (Рис. 2), разработанной в рамках подготовке к данному исследованию (далее - Шкала).

Данная Шкала оценивает 6 интегральных характеристик нарушения функционирования лобно-центральных областей коры головного мозга и состоит из 6 субшкал, обозначаемых буквами от А до Е. каждая субшкала предполагает оценку определенной характеристики психического состояния по 4-бальной системе, где 3 - максимальная выраженность нарушений, 1 - минимальная выраженность нарушений и оценка 0 - предполагающая отсутствие каких-либо нарушений оцениваемой функции.

Результаты

В ходе анализа данных оценки психического статуса до введения леветирацетама с использованием Шкалы не отмечено значимых отличий между двумя группами. Некоторые отличия выявляются при сравнении средних групповых субшкальных оценок по субшкалам Д (Нарушения двигательных навыков) и Е (Нарушение развития речи) - нарушения более выражены в группе 2 (см. табл. 1 и 2).

При анализе результатов ЭЭГ мониторинга сна в группе 1 отмечается, преимущественно, регистрация эпилептиформных изменений в виде редуцированных комплексов.

Рис 2.

Краткая клиническая оценочная шкала психических нарушений при дезинтегративных расстройствах у детей

А. Нарушение функции внимания при предъявлении игровых невербальных стимулов

3 - Не удерживает внимание во время предъявления игровых невербальных стимулов (апрозексия);

2 - Внимание можно привлечь, периодически, на короткое время;

1 - Внимание удерживает в течение не менее 5 мин;

0 - Отсутствуют значимые нарушения внимания.

Б. Нарушение социального функционирования

3 - Невозможно установить контакт;

2 - Устанавливается зрительный и эмоциональный контакт (невербальная коммуникация), инструкции осмысляются непостоянно, чаще не выполняются;

1 - Устаналивается невербальный контакт, возможен речевой контакт, инструкции осмысляются, чаще выполняются. Уровень социального функционирования не соответствует возрастной норме;

0 - Социальное функционирование на уровне возрастной нормы.

В. Нарушение целенаправленности психической деятельности

3 - Двигательные, эмоциональные и речевые стереотипии наблюдаются постоянно в течение большей части времени наблюдения;

2 - Целенаправленная психическая деятельность, прерываемая стереотипиями;

1 - Целенаправленная психическая деятельность, с единичными проявлениями стереотипий;

0 - Целенаправленная психическая деятельность на уровне возрастной нормы.

Г. Нарушение навыков опрятности

3 - Физиологические отправления не контролируются;

2 - Периодическое обмачивание;

1 - Ребенок всегда просится в туалет;

0 - Ребенок сам следит за физиологическими отправлениями. Навыки опрятности полностью сформированы.

Д. Нарушение двигательных навыков

3 - Выраженные нарушения двигательных навыков на уровне крупной моторики, нарушение навыка ходьбы;

2 - Выраженные нарушения мелкой моторики, выраженная моторная неловкость;

1 - Легкие нарушения мелкой моторики;

0 - Отсутствуют двигательные нарушения.

Е. Нарушение развития речи

3 - Речь отсутствует, возможны стереотипные вокализации;

2 - В речи отдельные слова, их использование периодически ситуативно обусловлено;

1 - В речи отдельные слова, с ситуативно обусловленным использованием;

0 - Фразовая речь. Речевое развитие соответствует возрастной норме.

ОМВ - вариант ДЭПД в центральных, теменных и передневисочных реже заднелобных отведениях без определенных указаний на преобладающую латерализацию. В одном случае в теменно-затылочных отведениях билатерально (табл. 1). В группе 2 - в заднелобных, лобновисочных, передневисочных и центральных, реже теменных отведениях с тенденцией к правосторонней латерализации изменений (табл. 2). Обнаруженные ЭЭГ изменения в группе 2 описывались как неспецифические пароксизмальные - единичные деформированные МВ с ОВ компонентом, приближающиеся по морфологии к комплексам ОМВ.

Через 90 дней от момента введения в терапию леветирацетама и титрования дозы до 25 мг/кг/сутки произведена повторная оценка психического статуса с использованием Шкалы. Было обнаружено, что в группе 1 имелась положительная динамика - по средней групповой шкальной оценке, а также с не значительными различиями по всем субшкалам отмечалась тенденция к снижению показателя выраженности нарушений (табл. 1).

В группе 2 также была отмечена некоторая положительная динамика, выраженная в значительно меньшей степени, по средней групповой шкальной оценке и по отдельным субшкалам. Более отчетливыми представлялась динамика по показателям субшкалы Г (нарушение навыка опрятности), тогда как по шкале Б (нарушение социального функционирования) средняя групповая субшкальная оценка не изменилась (табл. 2).

Таблица 1 Группа 1  /  Скачать Таблицу 1 Группа 1 в формате *.doc

  N п / п     Имя   Пол Возраст1 Диагноз2 Локализация в ЭЭГ Латерализация Оценка психических нарушений3
До введения LEV После введения LEV4
Шкалы Шкалы
А Б В Г Д Е А Б В Г Д Е
1. В-цев м 3 F84.3 CZ - 2 2 2 2 2 2 2 2 1 1 1 1
∑12 (2)5 ∑8 (1,33)
2. Б-в м 3 F84.3 T4, C4, F4, F8 D 3 3 3 2 3 3 2 2 2 1 2 1
∑17 (2,83) ∑10 (1,67)
3. Г-с м 4 F84.3 P, O D=S 3 3 3 3 1 3 2 2 2 2 1 2
∑16 (2,67) ∑11 (1,83)
4. П-х м 5 F84.3 C4, P4, T4 D 2 2 2 2 1 2 2 1 1 1 1 1
∑11 (1,83) ∑7(1,16)
5. Д-о м 6 F84.3 C3, P3, T3, F3 S≥D 3 3 3 2 2 2 2 2 2 1 1 1
∑15 (2,5) ∑9 (1,5)
Средняя субшкальная оценка по группе 2,6 2,6 2,6 2,2 1,8 2,4 2,0 1.8 1,6 1,2 1,2 1,2
Средняя групповая шкальная оценка 14,2 9

Таблица 2 Группа 2  /  Скачать Таблицу 2 Группа 2 в формате *.doc

  N п / п     Имя   Пол Возраст1 Диагноз2 Локализация в ЭЭГ Латерализация Оценка психических нарушений3
До введения LEV После введения LEV4
Шкалы Шкалы
А Б В Г Д Е А Б В Г Д Е
1. В-ев м 4 F84.3 F3, F7, T3 S>D 3 3 3 3 3 3 3 3 3 2 3 3
∑18 (3)5 ∑17 (2,83)
2. Г-н м 4 F84.3 F3, F7 S>D 3 2 2 2 1 3 2 2 2 1 1 3
∑13 (2,16) ∑11 (1,83)
3. Ч-в м 4 F84.3 F4, C4, P4 D>S 2 2 2 1 1 3 2 2 2 1 1 2
∑11 (1,83) ∑10 (1,66)
4. Л-н м 5 F84.3 F4, C4, F8 D>S 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
∑18 (3) ∑18 (3)
5. Р-кий м 5 F84.3 F4, F8, T4 D>S 3 3 3 3 3 3 3 3 2 2 2 3
∑18 (3) ∑15 (2,5)
Средняя субшкальная оценка по группе 2,8 2,6 2,6 2,4 2,2 3,0 2,6 2,6 2,4 1,8 2,0 2,8
Средняя групповая шкальная оценка 15,6 14,2

1 - На момент постановки диагноза и проведения ЭЭГМ сна

2 - Другое дезинтегративное расстройство детского возраста

3 - С использованием краткой клинической оценочной шкалы психических нарушений при дезинтегративных нарушениях у детей (Рис. 2), разработанной в рамках подготовке к данному исследованию

4 - через 90 дней

5 - средняя суммарная шкальная оценка

По имеющимся данным, не обнаружено отчетливой связи между локализацией-латерализацией изменений в ЭЭГ и динамикой суммарной шкальной оценки у разных пациентов из группы 2.

Выводы

  • В ходе проведенного исследования мы не получили связи между нарушениями обнаруживаемых при дезинтегративных расстройствах и конкретной локализации ЭЭГ аномалий.
  • Леветирацетам может быть эффективен при регрессивных расстройствах связанных с эпилептиформной активностью типа - вариант ДЭПД (роландические спайки), в частности при аутистическом эпилептиформном регрессе.
  • Леветирацетам, в случае отсутствия безусловной эпилептиформной активности не оказывает отчетливого ноотропного эффекта у детей с дезинтегративным расстройством без эпилептиформной активности в ЭЭГ.

Резюме

Проведено исследование особенностей психических нарушений, в зависимости от вида и латерализации пароксизмальной активности в ЭЭГ сна у детей с дезинтегративным расстройством и сравнение терапевтической эффективности леветирацетама в двух группах. I группа с эпилептиформными нарушениями (интермиттирующие ЭЭГ паттерны описываемые, как вариант ДЭПД - 5 пациентов), II группа с другими патологическими пароксизмальными изменениями в ЭЭГ сна (редуцированные регионарные пароксизмальные нарушения отличные от ДЭПД -5 пациентов).

Формализованная оценка психического статуса производилась до и через 90 дней начала терапии с использованием Краткой клинической оценочной шкалы психических нарушений при дезинтегративных нарушениях у детей. Было обнаружено, что в группе I имелась положительная динамика по всем субшкалам, характеризующим тяжесть психического регресса. В группе II также была отмечена незначительная положительная динамика на уровне тенденции. Не было обнаружено отчетливой связи между локализацией-латерализацией изменений в ЭЭГ и динамикой суммарной шкальной оценки у разных пациентов из группы II группы.

Леветирацетам может быть эффективным при регрессивных психических расстройствах связанных с эпилептиформной активностью типа в ДЭПТ в ЭЭГ. Леветирацетам не оказывает отчетливого эффекта у детей с дезинтегративными расстройствоми в психической сфере с эпилептиформной активностью в ЭЭГ неспецифического характера.

Авторы

Е.Р. Баранцевич - д.м.н., профессор, заведующий кафедрой неврологии и мануальной терапии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова.

Телефон (812) 233-45-26

e-mail: professorerb@yandex.ru

C-Пб., ул. Льва Толстого, 6/8

Д. Е. Зайцев - к.м.н., детский психиатр, главный врач ООО "Психоневрологический центр Д.Е.Зайцева".

Телефон (812) 764-27-10

е-mail: dzaytsev@mail.ru

C-Пб., Лиговский пр.50, корп.6

Д.В. Лютин - врач функциональной диагностики, ООО "Психоневрологический центр Д.Е.Зайцева"

Телефон (812) 764-27-10

C-Пб., Лиговский пр.50, корп.6

Л.В. Елецкова - невролог высшей категории, ООО "Психоневрологический центр Д.Е.Зайцева".

Телефон (812) 764-27-10

СПб., Лиговский пр.50, корп.6

Н.А. Титов - невролог, ООО "Психоневрологический центр Д.Е.Зайцева".

Телефон (812) 764-27-10

СПб., Лиговский пр., 50, корп.6

(Источник: «Ученые записки» том ХVIII №3 2011 год)